加齢は、細胞や生理機能の徐々に低下する生物学的プロセスです。多くの要因が加齢に寄与しており、環境や内因性ストレスに応答してマクロ分子の損傷が蓄積することが含まれます。この損傷の時間と組織を超えた蓄積は、心血管疾患（CVD）、がん、神経変性疾患、糖尿病、骨粗鬆症、サルコペニアなど、多くの加齢関連疾患の主要なリスク要因です。
加齢に伴う生物学的プロセスの速度は、加齢関連状態の発展に寄与する分子生物学的プロセスの相互接続されたネットワークによって駆動されます。しかし、これらのプロセスの多く、例えばゲノムの不安定性、ミトコンドリアの機能不全、テロメアの短縮は、反応性酸素種（ROS）の高レベルによる慢性的な酸化ストレスと関連しています。
酸化ストレスは、ROSの産生と抗酸化防御の間の細胞内バランスが乱れたときに発生します。この変化した酸化還元状態は、生物学的マクロ分子への酸化修飾を含む細胞生存に対する有害な影響を伴います。
核因子エリスロイド2関連因子2（NRF2）は、細胞の酸化還元ホメオスタシスの維持において重要な役割を果たす基本的なルシンジッパー（bZIP）転写因子です。NRF2は、酸化ストレスによって活性化されると、核へ移行し、酸化還元調節、異物代謝、DNA修復、アポトーシス、プロテオスタシス、および炎症の調節に関与する遺伝子のプロモーター領域にある抗酸化応答要素（ARE）に結合します。
加齢に伴うNRF2の機能の低下は、テロメアの短縮の主要な原因の一つである可能性があります。テロメアは、真核生物の染色体の保護キャップであり、酸化DNA損傷に非常に敏感です。これは、テロメアの短縮を加速させ、早期老化とゲノム不安定性につながる可能性があります。
このレビューでは、NRF2の調節不全と酸化ストレスの増加が、テロメアの短縮および加齢関連疾患の主要な決定要因である可能性がある方法を探ります。NRF2欠乏症とテロメア消耗の間の関連性の重要性を強調し、この機能的リンクを研究することの重要性を強調して、加齢病理の理解を深めます。最後に、NRF2機能を復元し、適切な酸化還元バランスを維持し、加齢中にテロメア長を保存する能力を持ついくつかの化合物を紹介します。
NRF2と酸化ストレスの役割
全ての真核生物は、内部の代謝反応や異物の挑戦から生じる酸化的および電子受容的侮辱を管理する洗練されたメカニズムを進化させました。NRF2は、解毒活動と抗酸化活動を含む広範囲の生物学的応答を誘導する多様な転写因子として進化しました。NRF2シグナル伝達経路は、600以上の遺伝子を調節することができ、これらの遺伝子のいくつかは、炎症応答の調節に関連するサイトプロテクティブタンパク質をコードします。
加齢と加齢関連疾患におけるNRF2
上述したように、抗酸化酵素の年齢依存的な損傷は、NRF2の転写活性の低下と関連しています。抗酸化防御メカニズムの欠陥は、少なくとも部分的に、加齢表現型を駆動し、加齢関連疾患の進行に寄与するプロオキシダント環境を促進します。
酸化損傷がテロメア短縮に与える影響
テロメアは、テロメアDNAと結合タンパク質によって形成される特殊な構造です。哺乳類では、これらはTTAGGGの配列の高度に保存されたタンデムリピートです。テロメアは、染色体の構造的完全性を保持し、ゲノムの安定性を維持するために、各染色体腕の末端に位置しています。
テロメアの短縮は、細胞分裂のたびに発生し、DNAポリメラーゼが3’から5’方向に合成することができないため、遅延ストランドの不完全な複製によって生じます。テロメア短縮は、細胞老化と細胞成長停止の主要な原動力です。これらの現象は、ヒトを含む長寿動物において腫瘍抑制効果を発揮します。しかし、テロメア短縮はまた、ゲノム不安定性を促進し、がんの進行を促すこともあります。
テロメアの高度に繰り返されるGリッチ配列は、8-オキソグアニン（8-oxoG）の生成の好ましいサイトであるため、テロメアDNAは酸化ストレスに対して著しく敏感です。テロメアが臨界的に短い閾値に達すると、細胞はテロメア誘導性（または複製性）老化に陥ります。
テロメア領域での8-オキソグアニン（8-oxoG）の形成は、自由ラジカルによる酸化的損傷の最も優勢な形態の一つであり、プリンとピリミジンの置換（すなわち、プリンをピリミジンに置き換える、またはその逆）を引き起こし、さまざまなタイプのがんを促進する可能性があります。最近のデータは、テロメアでの8-oxoGの持続的な蓄積がテロメア損失を促進し、この一般的な酸化的損傷が全体的なゲノム不安定性を駆動するメカニズムを提供することを明らかにしました。実際、テロメアでの8-oxoGの慢性的な形成と持続は、テロメア短縮だけでなく、染色体末端融合やクロマチンブリッジも促進します。8-oxoGは、DDR（DNA損傷応答）シグナリングとエンドジョイニング経路によって「キャップされていない」と誤認された染色体末端としての二本鎖ブレーク（DSBs）により、テロメア損失と危機を引き起こすことにより、エンドツーエンド融合を促進する可能性があります。
ROSの暴露と8-oxoG損傷の蓄積後、細胞はテロメアでのこれらの損傷を修復するために、またはテロメアが「キャップされていない」と誤認された場合には、これらの損傷を「修復」するために、さまざまなDNA修復メカニズムを動員します。しかし、これらの修復プロセスは完全ではなく、しばしばテロメアのさらなる短縮やゲノム不安定性の増加を引き起こします。
NRF2の活性化とテロメア保護
NRF2の活性化は、細胞が酸化ストレスに対抗し、テロメアを保護するための重要な戦略です。NRF2は、抗酸化酵素の発現を誘導し、細胞内のROSレベルを低下させることによって、酸化的損傷から細胞を保護します。これにより、テロメアDNAが酸化的損傷にさらされるリスクが減少し、テロメアの短縮が遅くなり、細胞の老化が遅れる可能性があります。
さらに、NRF2は、テロメアの構造と機能を維持するために重要な役割を果たす可能性がある他の分子メカニズムを調節することが示されています。例えば、NRF2はテロメラーゼの活性を間接的に高めることができ、これはテロメアの長さを維持し、細胞の寿命を延ばすのに役立ちます。
NRF2活性化物質による加齢防止戦略
NRF2の機能を復元し、酸化ストレスに対する細胞の防御を強化するために、多くの化合物が研究されています。これらの化合物には、天然に存在する抗酸化物質や特定の薬剤が含まれ、NRF2の活性化を通じてテロメアの保護と細胞の老化遅延に寄与する可能性があります。
例えば、スルフォラファン（ブロッコリーに豊富に含まれる化合物）やクルクミン（ウコンの主成分）は、NRF2を活性化し、抗酸化応答を強化することが知られています。これらの化合物の摂取は、加齢に伴うテロメアの短縮を遅らせ、加齢関連疾患のリスクを減少させる可能性があります。
結論
NRF2シグナル伝達経路とテロメアの長さの間の相互作用は、加齢と加齢関連疾患の理解において重要な役割を果たします。NRF2の活性化は、酸化ストレスによる損傷からテロメアを保護し、細胞の老化を遅らせる有効な戦略を提供します。将来的には、NRF2を標的とした介入が、健康寿命を延ばし、加齢関連疾患の発症を遅らせるための新たなアプローチとして開発されることが期待されます。
コメント